《醉·生梦死》的大结局以悲剧与开放式收场,充满张作骥式的残酷诗意。老鼠(李鸿其饰)与哥哥上禾(黄尚禾饰)长期照顾酗酒的母亲(吕雪凤饰),母亲意外猝死后,兄弟俩陷入各自的崩溃。上禾从美国归来奔丧,与老鼠的好友、牛郎仁硕(郑人硕饰)产生暧昧情愫。老鼠则与哑女(张寗饰)建立微妙联系,却因仁硕与黑帮结仇而卷入危机。黑帮老大阿翔(未具名演员)为报复仁硕,绑架哑女,逼老鼠现身。
高潮戏中,老鼠与阿翔对峙,手持钩刀突然刺杀阿翔,两人同归于尽,血泊中哑女呆望。同一时间,上禾与仁硕的感情因仁硕的浪荡无疾而终,上禾独自在母亲的旧屋发呆。结尾镜头,老鼠的尸体旁蛆虫爬动,哑女茫然起身离开,远处传来母亲生前的哼唱,屏幕渐黑,伴随低沉配乐(片尾曲《醉生梦死》),留下无尽苍凉。